项目名称

肝癌微创与诊疗一体化技术的研究及应用

主要完成人

曾永毅、刘景丰、吴名、张达、赵必星、张晓龙、黄尧、林科灿、罗顺峰、刘小龙、吴灵洁、王培园、韦族武、郑爱仙、林心怡

主要完成单位

福建医科大学孟超肝胆医院、福建医科大学附属第一医院、中国科学院福建省物质结构研究所

推荐奖种

2020年度福建医学科技奖一等奖

推荐单位

福建医科大学孟超肝胆医院

1. 项目简介：

项目所属科学技术领域、主要内容、特点及应用推广情况

本项目属于临床医学领域，以发病率高、预后差的肝癌为研究对象，针对肝癌外科手术中急需解决的临床问题，率先在福建省（也是全国第一批）建立了成熟的全腹腔镜肝切除技术体系，完成了Ⅰ-Ⅷ段所有独立肝段（或肝叶）、亚肝段解剖性肝切除、跨肝段（或肝叶）及半肝、扩大半肝在内的全腹腔镜下肝切除和巨大肝癌全腹腔镜肝切除，其中包括福建省首例全腹腔镜下肝尾状叶大肝癌、中央型大肝癌的肝切除及全腹腔镜下半肝离断＋门静脉结扎的ALPPS术、荧光腹腔镜引导下的精准肝切除术。通过系统总结，证实腹腔镜肝切除术治疗各种肝脏肿瘤的安全有效性，率先提出特殊部位（I段、IVa段、VII段、Ⅷ段等）肝脏肿瘤切除的应对策略及腹腔镜肝切除术手术切面确定方法，形成了以手术时间短、术中出血少、术后恢复快为特色的全腹腔镜肝脏切除技术体系，其中腹腔镜下解剖性肝段/亚肝段切除、特殊部位肝肿瘤及巨大肝肿瘤全腹腔镜切除等关键技术处于国内领先水平。

针对腹腔镜术中难以精准区分肿瘤边界、难以实时发现手术切缘及肝内其他部位的微小残存病灶等迫切的临床问题，建立了荧光影像引导的术中导航技术体系，实现了全腹腔镜下肝脏肿瘤边界的精准区分、微小病灶的精准定位、实时发现与及时处理， 显著提高了腹腔镜手术的精准性与彻底性。针对传统手术导航荧光探针存在的背景信号强、特异性差、灵敏度低、穿透深度浅等核心瓶颈问题，研发了肿瘤特异性强、灵敏度和分辨率高、组织穿透深度深、背景信号弱的新型近红外二区手术导航荧光探针，可用于二区荧光成像引导的术中导航；多学科融合，整合核磁、CT、光声等多种影像模式和光热/光动力/化疗等多种治疗模式，研发了多模态诊疗一体化探针，可实现肿瘤的精准诊断和分子影像引导下的微创即时治疗，在肝癌实验动物模型中展现出良好的诊疗效果，具有很好的临床转化前景。

项目的相关成果获国家发明专利授权6项，发表论文51篇 （中科院一区论文X篇，二区论文X篇），其中代表性论文20篇（SCI 13篇，CSCD论文7篇），非代表性论文31篇；包括《Advanced Science》《Theranostics》《ACS Nano》等国际一流权威期刊。总SCI影响影子297.853分，他引920次，包括被《Chem Soc Rev》、《Chemical Reviews》、《Advanced Drug Delivery Reviews》等顶级杂志的多篇综述长篇引用。相关成果被厦门大学附属中山医院、贵州医科大学附属医院、川北医学院附属医院等省内外十家医疗和科研机构应用。受邀在“中日韩腹腔镜肝切除圆桌会议”、“亚太肝脏外科论坛”、“中国外科周”等国内外腹腔镜高级别学术年会做相关的大会报告近40次、特邀报告10次；举办福建省全腹腔镜肝切除高级研修班12次，共培训基层医生和年轻医生80余人次，接受赣州市第五人民医院等医院腹腔镜肝切除技术进修7人次，协助江西省及福建省内地市级30余家单位开展该院首例腹腔镜肝切除手术，推动了腹腔镜肝切除技术在福建的全面推广应用，培养了3名博士后，7名博士，23名硕士。

发现、发明及创新点：

创新点1：全腹腔镜肝切除技术体系及特殊部位肝脏肿瘤切除策略

福建医科大学孟超肝胆医院通过大量临床实践，已建立完善的全腹腔镜下肝肿瘤切除技术体系，优化了巨大肝癌切除、大体积肝切除、特殊部位肝切除、解剖性肝切除的腹腔镜微创技术。证实腹腔镜肝切除术治疗各种肝脏肿瘤安全有效，提出腹腔镜肝切除术确定手术切面的方法，结合临床实践体会，针对特殊部位肝脏肿瘤切除，提出相应的应对策略。

创新点2：荧光成像引导下的腹腔镜肝切除

建立了术中吲哚菁绿（ICG）荧光成像引导的腹腔镜肝切除技术体系，为腹腔镜精准肿瘤手术切奠定了基础；开发了近红外二区荧光分子影像探针，实现了近红外二区荧光成像引导的肿瘤手术切除。

创新点3：诊疗一体化多功能纳米探针

采用纳米技术将多种影像模式和治疗模式进行协同整合，开发了一系列肝癌特异的诊疗一体化探针，可同时实现肝癌病灶的早期诊断、精准定位、原位微创治疗和治疗过程的实时监测，可为肝癌的早诊早治提供新的微创技术手段。

2. 主要完成人贡献：

刘景丰：福建医科大学孟超肝胆医院，院长、教授。项目主要完成人，在全腹腔镜肝切除技术体系建立、荧光成像引导的手术切除技术体系建立和诊疗一体化多功能纳米探针研发等工作中负责项目设计和具体实施，对项目的所有创新点均做出创造性贡献。

曾永毅：福建医科大学孟超肝胆医院，科主任、主任医师。负责本项目的指导、选题、设计和组织实施工作，对全腹腔镜肝切除技术体系建立、荧光成像引导的手术切除技术体系建立和诊疗一体化多功能纳米探针研发的所有创新点，均做出创造性贡献。

吴名：福建医科大学孟超肝胆医院，副研究员。项目主要完成人，参与近红外二区荧光成像引导的手术导航探针和诊疗一体化多功能纳米探针研发，对项目创新点2和3做出创造性贡献。

张达：福建医科大学孟超肝胆医院，特聘副研究员。项目主要完成人，参与诊疗一体化多功能探针和二区荧光成像引导的手术导航探针的研发工作，对项目创新点2和3做出创造性贡献。

赵必星：福建医科大学孟超肝胆医院，副所长、副主任医师。项目主要完成人，参与诊疗一体化多功能探针的研发工作。对项目创新点3做出创造性贡献。

张晓龙：福建医科大学孟超肝胆医院，助理研究员。项目主要参与者，参与诊疗一体化多功能探针的研发，对项目创新点3做出创造性贡献。

黄尧：福建医科大学附属第一医院，副主任医师。项目主要参与者，参与全腹腔镜肝切除技术体系和荧光成像引导的手术切除技术体系的建立和手术策略总结，对项目创新点1和2做出创造性贡献。

林科灿：福建医科大学附属第一医院，副主任医师。项目主要参与者，参与全腹腔镜肝切除技术体系和荧光成像引导的手术切除技术体系的建立，对项目创新点1和2做出重要贡献。

罗顺峰：福建医科大学孟超肝胆医院，副主任医师。项目主要参与者，参与全腹腔镜肝切除技术体系和荧光成像引导的手术切除技术体系的建立，对项目创新点1和2作出重要贡献。

刘小龙：福建医科大学孟超肝胆医院，主任、研究员。项目主要参与者，在诊疗一体化多功能纳米探针和二区荧光成像引导的手术导航探针的开发中起引领、指导和协调作用，对创新点2和3做出重要贡献。

吴灵洁：福建医科大学孟超肝胆医院，助理研究员。项目主要参与者，参与诊疗一体化多功能纳米探针的研发，对创新点3做出重要贡献。

王培园：中国科学院福建物质结构研究所，助理研究员。项目主要参与者，参与诊疗一体化多功能纳米探针的研发，对创新点3做出重要贡献。

韦族武：福建医科大学孟超肝胆医院，助理研究员。项目主要参与者，参与诊疗一体化多功能纳米探针的研发，对创新点3做出重要贡献。

郑爱仙：福建医科大学孟超肝胆医院，助理研究员。项目主要参与者，参与诊疗一体化多功能纳米探针的研发，对创新点3做出重要贡献。

林心怡：福建医科大学孟超肝胆医院，助理研究员。项目主要参与者，参与诊疗一体化多功能纳米探针的研发，对创新点3做出重要贡献。

3. 代表性论文专著目录：

1. Zhenglin Li, Yongyi Zeng, Da Zhang, Ming Wu, Lingjie Wu, Aimin Huang, Huanghao Yang, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Glypican-3 antibody functionalized Prussian blue nanoparticles for targeted MR imaging and photothermal therapy of hepatocellular carcinoma. J Mater Chem B. 2014;2(23):3686-3696.

2. Yongyi Zeng, Da Zhang, Ming Wu, Ying Liu, Xiang Zhang, Ling Li, Zheng Li, Xiao Han, Xueyong Wei, Xiaolong Liu. Lipid-AuNPs@PDA nanohybrid for MRI/CT imaging and photothermal therapy of hepatocellular carcinoma. ACS Appl Mater Interfaces. 2014;6(16):14266-14277.

3. Lingjie Wu, Ming Wu, Yongyi Zeng, Da Zhang, Aixian Zheng, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Multifunctional PEG modified DOX loaded mesoporous silica nanoparticle@CuS nanohybrids as photo-thermal agent and thermal-triggered drug release vehicle for hepatocellular carcinoma treatment. Nanotechnology. 2015;26(2):025102.

4. Ming Wu, Da Zhang, Yongyi Zeng, Lingjie Wu, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Nanocluster of superparamagnetic iron oxide nanoparticles coated with poly (dopamine) for magnetic field-targeting, highly sensitive MRI and photothermal cancer therapy. Nanotechnology. 2015;26(11):115102.

5. Da Zhang, Ming Wu, Yongyi Zeng, Lingjie Wu, Qingtang Wang, Xiao Han, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Chlorin e6 Conjugated Poly(dopamine) Nanospheres as PDT/PTT Dual-Modal Therapeutic Agents for Enhanced Cancer Therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2015;7(15):8176-8187

6. Da Zhang, Ming Wu, Yongyi Zeng, Naishun Liao, Zhixiong Cai, Gang Liu, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Lipid micelles packaged with semiconducting polymer dots as simultaneous MRI/photoacoustic imaging and photodynamic/photothermal dual-modal therapeutic agents for liver cancer. J Mater Chem B. 2016;4(4):589-599.

7. Da Zhang, Aixian Zheng, Juan Li, Ming Wu, Lingjie Wu, Zuwu Wei, Naishun Liao, Xiaolong Zhang, Zhixiong Cai, Huanghao Yang, Gang Liu, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Smart Cu(II)-aptamer complexes based gold nanoplatform for tumor micro-environment triggered programmable intracellular prodrug release, photodynamic treatment and aggregation induced photothermal therapy of hepatocellular carcinoma. Theranostics. 2017;7(1):164-179.

8. Da Zhang, Aixian Zheng, Juan Li, Ming Wu, Zhixiong Cai, Lingjie Wu, Zuwu Wei, Huanghao Yang, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Tumor Microenvironment Activable Self-Assembled DNA Hybrids for pH and Redox Dual-Responsive Chemotherapy/PDT Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Adv Sci. 2017;4(4):1600460.

9. Da Zhang, Ming Wu, Zhixiong Cai, Naishun Liao, Kun Ke, Hongzhi Liu, Ming Li, Gang Liu, Huanghao Yang, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu. Chemotherapeutic Drug Based Metal-Organic Particles for Microvesicle-Mediated Deep Penetration and Programmable pH/NIR/Hypoxia Activated Cancer Photochemotherapy. Adv Sci. 2018;5(2):1700648.

10. Da Zhang, Hao Xu, Xiaolong Zhang, Yubin Liu, Ming Wu, Juan Li, Huanghao Yang, Gang Liu, Xiaolong Liu, Jingfeng Liu, Zhen Yuan. Self-Quenched Metal-Organic Particles as Dual-Mode Therapeutic Agents for Photoacoustic Imaging-Guided Second Near-Infrared Window Photochemotherapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(30):25203-25212.

11. Peiyuan Wang, Xuandong Wang, Qiang Luo, Yang Li, Xiaoxiao Lin, Lingling Fan, Yun Zhang, Jingfeng Liu, Xiaolong Liu. Fabrication of Red Blood Cell-Based Multimodal Theranostic Probes for Second Near-Infrared Window Fluorescence Imaging-Guided Tumor Surgery and Photodynamic Therapy. Theranostics. 2019;9(2):369-380.

12. 张翔，曾永毅，池闽辉，曾金华，刘景丰。258例腹腔镜肝肿瘤切除术的临床疗效。中华消化外科杂志，2014, 13(03):198-201.

13. 张翔，林科灿，刘景丰，曾永毅。全腹腔镜下特殊部位肝脏肿瘤切除术经验总结。中华外科杂志，2016, 54(01):34-38.

14. 曾永毅，罗柳平，张翔。全腹腔镜特殊部位肝脏肿瘤切除应对策略。中华腔镜外科杂志(电子版)，2016, 9(02):83-85.

15. 黄尧，张翔，曾永毅。腹腔镜下解剖性右半肝切除的手术策略。腹腔镜外科杂志，2017, 22(05):325-329.

16. 曾永毅，张翔。合并肝硬化肝癌行腹腔镜肝切除手术技巧。中国实用外科杂志，2017, 37(05):489-493.

17. 魏复群，曾永毅。应用术中荧光成像指导肝右前叶切除术.中华外科杂志，2019, 57(3):175

18. 刘景丰，黄尧，曾永毅，曾金华，林科灿，罗顺峰。腹腔镜解剖性肝切除手术切面确定原则。中华普外科手术学杂志(电子版)，2019, 13(03):220-223.