最近，德克萨斯大学奥斯汀分校董广彬教授（Guangbin Dong，现在芝加哥大学）和匹兹堡大学刘鹏教授（Peng Liu）联手在Nature上报道了环戊酮的碳碳键（C-C键）活化。（Catalytic activation of carbon-carbon bonds in cyclopentanones. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature19849） 

　　C-C键是组成有机化合物最基本的化学键之一，C-C键活化也受到化学家的广泛关注。打开相对“惰性”的C-C键并不容易，目前比较热门的是金属催化的环张力释放驱动的三元环或四元环C-C键的活化，要想在更常见但张力较小的五元环或者六元环中实现类似的反应，难度就变得更大。尽管当量铑作用的环戊酮脱碳反应已有报道，但效率较低。对于环酮亚胺类化合物，较大的环，如七元环或者更大环系，其C-C键活化效率令人满意，但相同策略对五元环或六元环则显得力不从心。基于以上报道，不难看出环戊酮的C-C键高效选择性活化一直以来都充满着挑战。由于C-C键对金属的氧化加成是可逆的，其逆过程还原消除更加容易。因此，为了实现环戊酮C-C键的活化，需要给予足够的驱动力。该联合研究团队巧妙地在环戊酮的3-位引入芳基，在C-C键断裂后，串联一步较为容易的芳烃C-H键活化，而后还原消除、质子化得到热力学稳定的α-四氢萘酮结构（图1）。通过计算证明，该过程在热力学上是有利的（ΔG = -6 kcal mol^-1）。 

图1：串联芳烃C-H键活化的环戊酮的C-C键活化，图来源：Nature 

　　基于过去的研究工作，研究团队对条件进行了大量的筛选，发现了使用[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂和2-氨基吡啶作催化剂，IMes作配体，TsOH作添加剂下，于1,4-dioxane中反应的最优条件。在此条件下，作者首先对3-芳基取代的环戊酮底物的适用范围进行了考察（图2a）。对位、间位、邻位取代芳基的底物都可以获得较好的反应性和选择性，得到α-四氢萘酮结构（1b-22b）。而不同位置取代五元环上的3-苯基取代环戊酮结构，也可以较好地参与反应。作者还将该方法学应用于天然产物的后续修饰中，并获得良好的结果。 

　　图 2.  a) 环戊酮的适用范围；b) 环己酮的适用范围，图来源：Nature 

　　除了3-苯基取代环戊酮的C-C键活化外，研究人员还研究了3-芳基取代环己酮骨架的C-C键活化（图2b）。原先的条件不能发生C-C键活化，通过筛选发现，作者发现在使用大位阻的IPr作配体、2-amino-6-picoline作催化剂条件下，3-芳基取代环己酮的C-C键活化可以顺利实现。有意思的是，3-芳基取代环己酮C-C键活化发生在C1-C6位，从而得到缩环产物，这与环戊酮的反应性正好相反。不同的3-芳基取代环己酮骨架均可以获得中等的反应性。 

　　为了进一步证明该方法的实用性，研究团队尝试了克级的反应，并发现可以获得比小量反应更好的反应性（图3a）。该反应生成的产物用途广泛，可进行诸多后续转化（图3b）。在一个应用实例中，α-四氢萘酮(R)-2b是合成erogorgiaene、(R)-ar-himachalene和(−)-heliophenanthrone的共同中间体，过去合成手性的(R)-2b需要六步（28%）。研究团队将芳基硼酸对环戊烯酮的不对称共轭加成（Chem. Rev., 2003, 103, 2829-2844）与该文的方法结合起来，通过两步反应以64%的产率得到目标产物，大大提高了步骤经济性（图3c）。 

图3 方法学应用，图来源：Nature 

　　最后，为了更好地理解反应的机理和选择性，研究团队还做了DFT（密度泛函理论）计算。