亲电芳香取代是一类重要的有机反应，其中芳香烃作为亲核试剂可以发生芳基C(sp²)-H键的多种重要转化，如芳香烃的卤代、硝化、磺化、Friedel-Crafts烷基化及酰基化反应等。但由于氢负离子不具有良好的离去性，设计芳基C(sp²)-H键活化的亲核芳香取代反应则更为困难。建立这类反应通常需要借助芳香烃修饰合适的导向或活化基团，近年来，人们发展了芳香烃用作形式上的亲电试剂，在Pd、Rh、Cu等过渡金属催化剂的参与下与不同亲核试剂进行偶联，实现了芳基C(sp²)-H键的官能化，由此构建碳-碳键及其他碳-杂原子键。相比之下，有机分子催化的亲核芳香取代反应的研究相对较少。 

　　基于光诱导有机分子催化的亲核芳香取代反应，最近，南方科技大学的谭斌课题组发展了手性磷酸作为有机分子催化剂，完成了吲哚底物的不对称芳基化反应，实现了形式上的不对称有机催化芳基C(sp²)-H键的官能化，由此合成出具有轴手性的芳基吲哚化合物。通过改变吲哚2、3位取代基样式，可高效获得不同结构的轴手性芳基吲哚化合物及含相邻季碳中心的吡咯吲哚啉产物。手性磷酸在反应中存在两种重要的作用，一方面通过Brønsted 酸活性位点与芳香烃修饰的吸电子取代基形成氢键相互作用，增加芳香烃的亲电活性，还可以借此形成手性环境引导不对称反应的发生。相关工作以“Organocatalytic asymmetric arylation of indoles enabled by azo groups”为题于10月2日在线发表在《自然·化学》期刊上（DOI: 10.1038/nchem.2866）。 

　　图1. 形式上的亲核芳香取代反应实现芳基化过程。图片来源：Nat. Chem. 

　　受空间位阻及电子效应等影响，联芳香烃化合物中通过C-C单键连接的两个芳香烃片段无法围绕该键轴自由旋转，由此产生阻转异构现象。具有轴手性的联芳香烃结构在天然产物及生物活性分子中广泛存在，可以表现出多种不同的生理活性。除此之外，该类化合物还可以用作手性配体及手性分子催化剂。近年来，人们在联芳香烃化合物的对映选择性合成中取得了可喜的进展，但有效地制备轴手性的芳基吲哚仍旧是该研究领域的难题。 

　　谭斌团队设想在手性磷酸的作用下，轴手性的芳基吲哚可以通过2-取代基吲哚作为亲核试剂与偶氮芳香烃衍生物反应实现。而在设计这一反应以前，他们需要考虑以下几个问题：（1）寻找一种合适稳定的催化剂促使反应发生，且对偶氮芳香烃衍生物的亲核进攻具有很好的化学选择性；（2）芳香亲核取代过程中手性催化剂可以有效地进行对映选择性控制；（3）使用温和的反应条件避免反应中发生外消旋化。 

　　作者首先以(E )-2-萘基偶氮甲酸甲酯（1a）与2-叔丁基吲哚（2a）作为模板底物，在10 mol%手性磷酸分子CP1的作用下对该反应进行初步探索。反应以二氯甲烷（DCM）作为溶剂，室温条件下便可以顺利进行，以76%的收率及87%的对映选择性得到目标产物3a。由此说明，通过2-取代基吲哚对偶氮芳香烃衍生物的亲核芳香取代构建轴手性的芳基吲哚是完全可行的。随后作者对具有不同骨架结构与取代基的手性磷酸催化剂进行考察，发现使用CP4可以取得最佳的反应结果，最终优化反应条件，以负载量2.5 mol%的CP4作为催化剂，甲苯作为溶剂，室温条件下以95%的分离收率、97%的对映选择性得到轴手性的芳基吲哚产物。3a具有良好的稳定性，在对二甲苯溶剂中140 ℃的条件下加热24 h对映选择性仍不发生改变。 

　图2. 对映选择性合成轴手性芳基吲哚的初步考察。图片来源：Nat. Chem. 

　　随后作者对不同偶氮芳香烃衍生物及2-叔丁基吲哚底物的适用范围进行考察，不同类型的酯修饰的偶氮芳香烃衍生物都可以顺利地发生反应，两种底物中芳香环取代基的电子性质与取代位置对反应结果没有明显的影响。2-叔丁基吲哚中的叔丁基还可换作1-甲基环丙基、叔戊基、苯基等其他取代基。他们通过X射线单晶衍射表征对产物3o的绝对构型进行分析，并以此类推其他产物的构型。 

　　图3. 反应机理

　　他们还通过设计对照实验提出该类反应可能的机理。手性磷酸作为双官能催化剂可通过两组氢键相互作用同时活化偶氮芳香烃衍生物与吲哚底物，并提供手性环境使亲核试剂吲哚发生对映选择性亲核加成，原位生成中间体A，随后偶氮芳香烃部分发生重新芳构化得到热力学更为稳定的芳基肼中间体B。当吲哚的3位无其他取代基、2位的取代基位阻较大时，吲哚部分重新芳构化得到芳基吲哚产物；而位阻较小时，B中的α-氨基可进一步发生分子内对亚铵离子的亲核加成得到环化物种C，并发生β-H消除及重新芳构化形成邻苯氨基吲哚产物。当吲哚的3位引入甲基等取代基时，进一步的消除过程得到抑制，形成稳定的吡咯并吲哚啉产物。